ทีมงานของ Jonathan D. Powell จากคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัย Johns Hopkins ตีพิมพ์ผลการวิจัยที่สำคัญในวารสารชั้นนำ Science พวกเขาพบว่า JHU083 ซึ่งเป็นสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กที่ขัดขวางการเผาผลาญกลูตามีน สามารถขัดขวางการเผาผลาญของเนื้องอก ทำให้ "เอฟเฟกต์ Warburg" ของเนื้องอกเป็นอัมพาต ฟื้นฟูภาวะขาดออกซิเจนจากสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ภาวะกรดและภาวะทุพโภชนาการ และบรรเทาความสามารถในการกดภูมิคุ้มกันของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก
นอกจากนี้ โมเลกุลขนาดเล็กนี้สามารถตั้งโปรแกรมโหมดเมแทบอลิซึมของทีเซลล์ กระตุ้นทีเซลล์โดยตรง (ใช่ โดยตรง โดยไม่ต้องกระตุ้นเนื้องอก) ทำให้ทีเซลล์มีอายุยืนยาวขึ้น และส่งเสริมการสร้างทีเซลล์ในหน่วยความจำ กล่าวอีกนัยหนึ่ง JHU083 มีหน้าที่ทำลายสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน เพื่อให้ชัดเจนยิ่งขึ้น JHU083 ไม่เพียงแต่สามารถทำลายการดื้อยาของเนื้องอกต่อสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันเท่านั้น แต่ยังกระตุ้นทีเซลล์เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็งด้วยความแข็งแกร่งของมันเองอีกด้วย
ในความเห็นของผู้เขียน การศึกษานี้เผยให้เห็นความแตกต่างอย่างมากในเมแทบอลิซึมของพลาสติกระหว่างเซลล์มะเร็งและทีเซลล์
ผู้เขียนยังให้การรักษานี้ด้วยชื่อต่างประเทศว่า "จุดตรวจการเผาผลาญ"
แล้วสารยับยั้งจุดตรวจเมตาบอลิซึมนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร? มีฤทธิ์ต้านมะเร็งอย่างไร? กลไกมหัศจรรย์เบื้องหลังคืออะไร?
หากเนื้องอกคือปราสาทที่ชั่วร้าย สภาพแวดล้อมจุลภาคก็คือคูน้ำของมัน
สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่มีออกซิเจนต่ำ ความเป็นกรด และการขาดสารอาหารเป็นสถานที่ที่อิสระและปราศจากข้อจำกัดสำหรับเนื้องอก แต่เป็นที่แห้งแล้งสำหรับเซลล์ภูมิคุ้มกัน
การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันไม่ได้ผลสำหรับผู้ป่วยจำนวนมาก และสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเป็นสิ่งที่ "ขาดไม่ได้"
การก่อตัวของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกขึ้นอยู่กับโหมดการเผาผลาญแบบพิเศษของเนื้องอก ซึ่งเรียกอีกอย่างว่า "เอฟเฟกต์ Warburg"
สรุปได้ในประโยคเดียว นั่นคือ โหมดการเผาผลาญแบบพิเศษของเนื้องอกได้กำหนดรูปแบบสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ซึ่งสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกและยับยั้งระบบภูมิคุ้มกันได้
การมุ่งเป้าไปที่การเผาผลาญของเนื้องอกเป็นวิธีสำคัญในการกำจัดเนื้องอก
นักวิทยาศาสตร์ควรคิดวิธีนี้ได้ไม่นานหลังจากที่ Warburg ค้นพบการเผาผลาญของเนื้องอกที่ผิดปกติ
นักวิทยาศาสตร์สังเกตเห็นว่าเนื่องจากกลูโคสถูกเผาผลาญเป็นกรดแลกติกโดยไกลโคไลซิสในเนื้องอก กลูตามีนจึงสามารถส่งเสริมการไหลเวียนของกรดไตรคาร์บอกซิลิก และสร้างสารตัวกลางในการเผาผลาญ ซึ่งสามารถใช้เพื่อสังเคราะห์ไขมัน โปรตีน กรดนิวคลีอิก และสารอื่นๆ ที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ และการแพร่กระจาย
ดังนั้นนักวิทยาศาสตร์หลายคนจึงคาดการณ์ว่าการปิดกั้นการเผาผลาญกลูตามีนอาจยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและยังช่วยลดการปราบปรามของเนื้องอกในระบบภูมิคุ้มกันอีกด้วย สิ่งแรกที่ทุกคนนึกถึงคือการได้รับกลูตามิเนส แต่น่าเสียดายที่ผลออกมาไม่ดีนัก เนื่องจากเนื้องอกที่มีการพัฒนามักจะเลี่ยงเป้าหมายนี้อยู่เสมอ จึงง่ายต่อการต้านทาน
วิธีเดียวคือการปิดกั้นการเผาผลาญกลูตามีนอย่างสมบูรณ์ กล่าวคือ ยับยั้งเอนไซม์หลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูตามีนไปพร้อมๆ กัน DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) เป็นสารประกอบดังกล่าว
น่าเสียดายที่ แม้ว่า DON จะแสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกได้เป็นพิเศษ แต่ความเป็นพิษของมันก็ทนไม่ได้ ท้ายที่สุดแล้ว โหมดการเผาผลาญของเนื้องอกจะเหมือนกับเซลล์ปกติในหลายๆ แห่ง
เพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นพิษอย่างเป็นระบบของ DON ทีมพาวเวลล์ได้ทำการปรับเปลี่ยน DON และเปลี่ยนให้เป็น "ผลิตภัณฑ์" "prodrug" นี้จำเป็นต้องเข้าสู่สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและได้รับการบำบัดด้วยเอนไซม์พิเศษก่อนที่จะเปลี่ยนกลับเป็น DON ซึ่งสามารถลดความเป็นพิษของสารยับยั้งวิถีเมแทบอลิซึมของกลูตามีนได้
JHU083 จึงถือกำเนิดขึ้น
ตามทฤษฎีแล้ว การออกแบบนี้ไม่มีอะไรผิดปกติ ผลต้านมะเร็งของ JHU083 คืออะไร? ไม่มีผลข้างเคียงจริงหรือ?
ทีมงานของพาวเวลล์ทำการวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับเซลล์มะเร็งสี่สายพันธุ์: มะเร็งลำไส้ใหญ่ MC38, มะเร็งต่อมน้ำเหลือง EL-4, มะเร็งลำไส้ใหญ่ CT26 และมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา B16 หลังจากฉีดวัคซีนเซลล์มะเร็งสี่ชนิดในหนูแล้ว การฉีด JHU083 มีฤทธิ์ต้านมะเร็งได้ดี และอัตราการรอดชีวิตของหนูทุกประเภทก็ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และมีฤทธิ์ต้านมะเร็งได้ยาวนานมาก (โปรดจำไว้เงียบ ๆ )
จากการวิเคราะห์เมแทบอลิซึม นักวิจัยพบว่า JHU083 ซึ่งเป็นสารยับยั้งเมตาบอลิซึมของกลูตามีน ยับยั้งการเผาผลาญกลูโคสผ่านวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิกและไกลโคไลซิส
ไม่เพียงแต่การเผาผลาญอาหารตามปกติจะวุ่นวายเท่านั้น แต่ "เอฟเฟกต์ Warburg" ที่ขึ้นกับเนื้องอกก็เป็นอัมพาตเช่นกัน
ต่อจากนั้น เนื้อหาของกลูตามีนและกลูโคสในเนื้องอกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และภาวะขาดออกซิเจนของเนื้องอกก็ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน JHU083 ไม่เพียงแต่ตัดพลังงานของเนื้องอกเท่านั้น แต่ยังเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกด้วย เปลี่ยนดินแดนที่ "แห้งแล้ง" ให้กลายเป็นดินแดนที่ "ร่ำรวย"
เนื่องจาก JHU083 ได้ปรับปรุงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก การใช้งานแรกที่นักวิจัยคิดว่าเป็นไปตามธรรมชาติ: การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบผสมผสาน! -
จากผลลัพธ์ข้างต้น JHU083 สามารถปรับปรุงผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้อย่างแน่นอน และอาจช่วยลดการดื้อยาของเนื้องอกต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้ด้วย
นักวิจัยไม่ลังเลเลยที่จะเลือก MC38 ซึ่งมีความทนทานต่อสารยับยั้ง PD-1
อย่างไรก็ตาม ในเวลานี้ วิธีการบริหารทำให้นักวิจัยลังเล จะต้องบริหารให้ร่วมกันหรือควรใช้ JHU083 ก่อนแล้วจึงใช้ตัวยับยั้ง PD-1? ท้ายที่สุดแล้ว กระบวนการเผาผลาญของทีเซลล์ก็เชื่อมโยงกับเซลล์มะเร็งด้วย บางทีทีเซลล์ที่ตัวยับยั้ง PD-1 บันทึกไว้ในที่สุดก็ถูก JHU083 ฆ่าอย่างสมบูรณ์อีกครั้ง
ดังนั้นพวกเขาจึงลองใช้วิธีบริหารทั้งสองวิธี ลองเดาดูสิว่าผลลัพธ์จะเป็นเช่นไร
ทำให้นักวิจัยประหลาดใจ
ไม่ว่าในกรณีใด เป็นเรื่องที่ไม่คาดคิดว่าตัวยับยั้ง JHU083 และ PD-1 มีผลที่ดีที่สุดเมื่อถูกบริหารให้ในเวลาเดียวกัน เมื่อใช้ตัวยับยั้ง JHU083 และ PD-1 ร่วมกัน อัตราการระยะโรคหายที่สมบูรณ์ของหนูที่ปลูกเชื้อด้วย MC38 อยู่ใกล้กับ 100%
ผลลัพธ์นี้ทำให้นักวิจัยค้นพบสิ่งที่ไม่คาดคิด แม้ว่าเมแทบอลิซึมของกลูตามีนจะส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เม็ดเลือดขาวและเพิ่มการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาว แต่ตอนนี้ดูเหมือนว่าการยับยั้งการเผาผลาญกลูตามีนจะไม่เพียงส่งผลเสียต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันเท่านั้น แต่ยังช่วยเสริมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันอีกด้วย เมื่อใช้ร่วมกับการบำบัดด้วยยาเดี่ยว JHU083 ที่พบก่อนหน้านี้ หนูจะได้รับผลต้านเนื้องอกที่ยั่งยืน
ทั้งหมดนี้บ่งชี้ว่า JHU083 อาจยังคงเป็นยาภูมิคุ้มกันบำบัด
นักวิจัยยืนยันเรื่องนี้อย่างรวดเร็วในหนู ยิ่งไปกว่านั้น ฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ JHU083 ขึ้นอยู่กับเซลล์ CD8+ T อย่างสมบูรณ์ กล่าวอีกนัยหนึ่ง JHU083 ช่วยเพิ่มความสามารถในการต้านมะเร็งของระบบภูมิคุ้มกันโดยส่งผลต่อการเผาผลาญของเนื้องอกและทีเซลล์เท่านั้น
แล้ว JHU083 ได้ทำการเปลี่ยนแปลงอะไรกับ CD8+ ทีเซลล์?
ประการแรก ทีมงานของพาวเวลล์ยืนยันว่าการแทรกซึมของ CD8+ ทีเซลล์ในเนื้องอกเพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วย JHU083 ซึ่งน่าจะเป็นผลมาจากการปรับปรุงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ยิ่งไปกว่านั้น ในบรรดาทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกเหล่านี้ ยังมีเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนมากกว่าอีกด้วย
จากนั้น พวกมันแยกทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก CD8+ ออกจากหนูที่บำบัดด้วย JHU083 และหนูที่ไม่ได้รับการบำบัดด้วย JHU083 จากนั้นฉันก็ทำลำดับ RNA พบว่ามีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของยีน 4313 ระหว่างพวกมัน
หลังจากการวิเคราะห์อย่างรอบคอบ จะพบว่าทรานสคริปโตมของทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก CD8+ ในหนูที่บำบัดด้วย JHU083 แสดงคุณลักษณะของการเพิ่มจำนวนที่เพิ่มขึ้น ฤทธิ์ต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้น และไม่อ่อนเพลีย นอกจากนี้ สัดส่วนของทีเซลล์ที่เป็นบวกสองเท่าในจุดตรวจภูมิคุ้มกันของ PD-1 และ LAG-3 นั้นต่ำ IFN เพิ่มขึ้น และสารต้านมะเร็ง เช่น แกรนไซม์ B และ IL-2 เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ นักวิจัยยังตั้งข้อสังเกตอีกว่าการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับทีเซลล์หน่วยความจำอายุยืนเพิ่มขึ้น ในขณะที่การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ
สิ่งที่นักวิจัยต้องประหลาดใจก็คือ JHU083 สามารถกระตุ้นทีเซลล์เพื่อสร้างปฏิกิริยาข้างต้นส่วนใหญ่ได้ แม้ว่าจะไม่มีเซลล์เนื้องอกก็ตาม ไม่ได้ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นของเซลล์เนื้องอก มันเป็นอิสระอย่างสมบูรณ์
ผลการวิจัยข้างต้นน่าตื่นเต้นมากจริงๆ ท้ายที่สุดแล้ว เราพบยาที่สามารถทำลายสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก และเพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งของทีเซลล์
อย่างไรก็ตาม เมื่อเห็นผลการวิจัยข้างต้น คำถามที่ใหญ่กว่านั้นยังคงอยู่ในใจของนักวิจัย
วิธีที่ JHU083 มีบทบาทคือส่งผลต่อการเผาผลาญ แล้วเหตุใดอิทธิพลของมันต่อเซลล์มะเร็งและทีเซลล์จึงแตกต่างกันมาก
เพื่อที่จะแก้ปัญหานี้ นักวิจัยได้ทำการทดลองที่ซับซ้อนมาก ฉันเกรงว่าต้องใช้คำ 2,000 คำเพื่ออธิบายกระบวนการทดลองให้ชัดเจน ดังนั้นฉันจะละเว้นกระบวนการวิจัยที่นี่และพูดเพียงข้อสรุปเท่านั้น
ข้อสรุปก็คือสำหรับเซลล์มะเร็ง การพึ่งพาระหว่างไกลโคไลซิส, ออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น และเมแทบอลิซึมของกลูตามีนนั้นขาดความเป็นพลาสติกอย่างมาก ตราบใดที่มันวุ่นวาย มันก็จะเสร็จสิ้นอย่างสมบูรณ์ นี่มันไม่เหมือนพวกอันธพาลสักหน่อยเหรอ? หากสถานที่แห่งหนึ่งวุ่นวายก็จะวุ่นวายไปหมด
ทีเซลล์มีความแตกต่างกัน และพลาสติกเมตาบอลิซึมของพวกมันก็แข็งแกร่งมาก หลังจากที่เมแทบอลิซึมของกลูตามีนถูกปิดกั้น การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมแบบปรับตัวจะเกิดขึ้นทันที ซึ่งจะช่วยเพิ่มความอยู่รอด การเพิ่มจำนวน และทักษะในการต่อต้านมะเร็ง
สุดท้ายนี้ขอสรุปนะครับ
ในครั้งนี้ ทีมพาวเวลล์ได้ค้นพบยาโมเลกุลขนาดเล็กที่ไม่เพียงแต่สามารถเปลี่ยนสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกเท่านั้น แต่ยังช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งของเซลล์ภูมิคุ้มกันได้โดยตรงอีกด้วย เราสามารถพูดได้ว่ามันเป็นการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน และมีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก